Dass Sambucus auch am Kaiserhof erhebliche Probleme hatte, verschweigt das Lexikon höflich. Durch seine kostspieligen Sammler- und literarischen Ambitionen sowie einen langwierigen Rechtsstreit und die Saumseligkeit der kaiserlichen Kammer bei der Auszahlung seines Gehaltes geriet er in finanzielle Schwierigkeiten. Er war gezwungen, einen Teil seiner Bibliothek zu verkaufen, die er loyalerweise dem Kaiser für dessen Hofbibliothek anbot. Das alles griff seine Gesundheit an, so dass er auch seines teuersten Schatzes, der Handschriftensammlung, mehr froh wurde. Hinzu kamen Intrigen und Anfeindungen seitens der Hofschranzen und Berufskollegen, besonders der Universität, wegen der Ausübung der ärztlichen Praxis und seiner Hinneigung zum Luthertum. Am Kaiserhof waren damals allerdings zahlreiche Protestanten in Amt und Würden, denn die konfessionellen Grenzen waren noch nicht zu feindlichen Linien erstarrt. So war Sambucus auch mit hohen römischen kirchlichen Würdenträgern bis hinauf zu Pius V. befreundet. In seinen gedruckten Werken enthielt er sich konfessioneller Festlegungen. Er war eben keine Kämpfernatur, sondern ein stiller Gelehrter, dem religiöse Eiferer und Kampfhähne zuwider waren.

Seine Nachfahren hingegen hatten unter den sich zuspitzenden konfessionellen Gegensätzen in Europa sehr wohl zu leiden. Sie wurden Protestanten, gingen nach Frankreich und entzogen sich der nach der Aufhebung des Toleranzedikts von Nantes durch Ludwig XIV. (1685) einsetzenden Verfolgung mit Hunderttausenden anderer durch Flucht. Sie gingen nach Preußen, wo nach den Worten des Alten Fritz „jeder nach seiner Façon selig werden“ konnte.